EOS不仅是炎症细胞，更是驱动病感性黏液难得的枢纽因素。

重度是一种复杂的慢性气说念炎症性疾病，其临床处分仍濒临诸多严峻挑战。连年来，气说念黏液高分泌及由此造成的黏液栓已被说明是驱动哮喘疾病阐发的枢纽病理时势——不仅凯旋挫伤气说念通气功能，还会增多患者对圭臬调治的抗拒、哮喘急性发格调险、气说念感染风险及哮喘关联入院率，最终加重疾病预后恶化（包括更高的弃世风险）[1]。然则，这一具有难得临床风趣的病理时势，在临床实践中常被冷落。

机制询查标明，在嗜酸性粒细胞（EOS）表型的重度哮喘（SEA）患者中，黏液的造成过甚理化特色改变并非被迫的病理着力，而是由活化的EOS主动驱动的中枢病理历程[2]。本文将安身重度哮喘，基于现存循证医学左证，系统讲演EOS驱动黏液难得的中枢计制、自我保管的恶性轮回造成旅途，以及生物制剂通过靶向调控这一病理历程所带来的调治范式改换。

黏液难得：EOS四肢枢纽驱动者

在SEA中，痰中EOS比例与黏液栓数目之间存在关联性。基于胸部CT量化，58%的哮喘患者存在黏液栓，这与气说念EOS增多关联[3,4]。这些气说念黏液呈现止境高黏度与高弹性特征，其造成与浸润的EOS过甚独到的弃世阵势——EOS胞外陷坑造成（EETosis）密切关联[2]。

EETosis四肢EOS的中枢效应功能，会开释富含DNA的胞外陷坑（EETs）。尽管中性粒细胞与EOS同为细胞外陷坑的主要产生细胞，但与中性粒细胞胞外陷坑（NETs）比拟，EETs中保存齐备的染色质结构使其扩张才气更低、相识性更强，且能抗拒酶的降解[5-7]，这些荟萃的EETs自己即组成高黏度黏液的结构骨架。

值得贵重的是，EETosis历程还会跟随胞质内半乳糖凝集素-10的开释与细胞外结晶化，造成夏科-莱登晶体（CLCs）——这一结构被以为是嗜酸性炎症的经典绚烂[8]。更枢纽的是，当CLCs被巨噬细胞团结后，会被NLRP3炎症小体识别，进而在体外及体内均携带促炎细胞因子IL-1β开释，凯旋放大局部气说念炎症响应[9]。

除EETs与CLCs外，EOS起首的多种介质还凯旋参与黏液基质的病感性重塑。在SEA的嗜酸性气说念炎症微环境中，EOS过氧化物酶与活性氧化剂协同作用，可交联黏卵白团聚物中半胱氨酸残基的巯基，导致黏液凝胶硬化[10]；胞外分泌后，主要碱性卵白会荟萃造成纤维状淀粉样卵白[11]，EOS阳离子卵白也能造成相识淀粉样结构并连合至细胞外膜促进细胞荟萃[12]；同期，EOS富含的细胞骨架要素肌动卵白可凯旋增多黏液黏度[13,14]，且由于EOS卵白酶水平较低，肌动卵白在细胞弃世后可留存于黏液中免遭卵白水解[5]。此外，这些颗粒卵白还能携带血浆大分子渗出，进而造成纤维卵白-纤维联贯卵白网罗[15]。黏卵白分泌增多与血管通透性增高的协同作用，不仅增强了黏液对卵白酶依赖性降解的抗拒力，更显赫提高了高粘弹性黏液栓的造成倾向[16]。

恶性轮回斥地：从急性炎症到慢性自身免疫

在SEA的2型炎症微环境中，IL-5四肢选拔性激活EOS的枢纽细胞因子，不仅促进EOS在骨髓中的分化进修，还能增强其挪动、脱颗粒（开释细胞毒性颗粒卵白）及活性氧产生等多种功能[17,18]。这些被无数召募并激活的EOS，通过EETosis开释多种促炎物资，进而开动了自我保管的恶性轮回。

EETosis四肢EOS的枢纽效应功能，会跟随细胞内卵白质的非选拔性开释，这些物资可四肢自身抗原，诱发特异性自身抗体（如抗EOS过氧化物酶IgG）产生[19]。事实上，在SEA等复杂气说念疾病中，已检测到针对多种细胞要素的自身抗体，且说明其与疾病临床严重进程密切关联。更难得的是，抗EOS过氧化物酶IgG自己即可携带EETs造成，由此构建起自我强化的炎症正反馈环路[19]。

在此自身免疫性气说念微环境中，2型与非2型炎症通路进一步互相交汇，共同放大黏液止境造成的病理效应。一方面，2型炎症通路的枢纽细胞因子IL-13可凯旋调控黏卵白基因抒发并促进黏液过度分泌，且在SEA的自身免疫性气说念微环境中，IL-13是主要的可检测细胞因子[20,21]；另一方面，非2型炎症通路中，EETosis开释的危急关联分子模式（如高挪动率族卵白1）可四肢危急传感器激活炎症小体通路，而CLCs一样具备激活炎症小体的才气，炎症小体的激活会导致IL-1β、IL-18等促炎细胞因子开释[9,22]，这些细胞因子可凯旋或曲折调控黏液产生及黏卵白类型，进一步加重黏液难得。

综上，在SEA的自身免疫性气说念微环境中，自身抗体触发EETs生成，重复CLCs的炎症放大效应，最终造成高黏弹性气说念黏液栓，导致气流阻碍并加重疾病阐发[23]。而痰中游离EOS颗粒增多所辅导的EOS脱颗粒频率增多，已被说明可预计气说念自身免疫气象，这一散漫进一步佐证了该恶性轮回的存在[24]。

图1：气说念内出现嗜酸性黏液难得，为炎症的抓续发展提供了自身放大作用的场地[2]

调治范式改换：靶向EOS的生物制剂是黏液难得的枢纽调遣者

传统上，糖皮质激素虽对嗜酸性炎症有多层面作用，但永久全身摆布反作用显然，且对已造成的坚硬性黏液栓作用有限。靶向EOS的生物制剂，通过凯旋阻断黏液难得的上游驱动源，成为搅扰这一病理时势的难得调治战略。

以抗IL-5受体α（IL-5Rα）/IL-5单抗为代表的生物制剂，通过源泉性减少EOS，从上游凯旋削减EETosis、CLCs造成以及毒性颗粒卵白（如MBP、EPX、ECP）开释的细胞起首，这意味着，组成高粘度黏液中枢骨架的EETs、四肢炎症放大器和结构增强剂的CLCs，以及细致交联黏卵白的颗粒卵白的生成被大幅阻拦[2]。

临床影像学询查为此提供了凯旋左证。两项隔离针对抗IL-5Rα/IL-5单抗的询查[25,26]流露，此类调治可缓慢SEA患者的气说念黏液栓包袱，并跟随肺功能改善。

BURAN询查是一项多中心、单臂、Ⅳ期询查，纳入18-70岁、经高剂量吸入性糖皮质激素/长效β2受体快乐剂（ICS/LABA）阻挡欠安的SEA患者[25]。功能性呼吸成像（FRI）着力流露，使用抗IL-5Rα单抗调治13周后，患者气说念总黏液量显赫裁汰，尤其在基线存在≥4个黏液栓的患者中减少更为显然（P=0.036）（图2）。该询查同期说明，黏液量的减少、气体陷闭的缓慢与肺功能方针（如pre-BD FEV1和FVC）的提高呈显赫正关联（均P<0.05）。

图2：抗IL-5R单抗调治后，基线至第13周的（A）总黏液量和（B）黏液栓评分（MPS）变化[25]

一项前瞻性不雅察询查纳入了47例接收抗IL-5单抗调治12个月的SEA患者，调治前后均行高分辨率CT扫描，并采纳MPS量化黏液栓严重进程[26]。着力标明，基线MPS较高者，肺功能更差、急性发作更通常；抗IL-5单抗12个月调治后，MPS评分从基线的4（3–7）分降至1（0–2）分（P<0.0001），高MPS 评分患者占比从53.2%降至0，零MPS评分患者比例从10.7%升至19.3%（图3），辅导其可有用减少黏液栓造成[26]。

图3：抗IL-5单抗调治前后MPS评分占比[26]

空洞来看，靶向EOS的生物制剂通过分解黏液栓的结构与炎症基础，竣事了从阻挡炎症到凯旋调遣黏液病理的范式改换。上述临床左证标明，缓慢黏液栓包袱是其改善肺功能的难得路子，这为将黏液难得四肢中枢调治靶点提供了循证依据。

*以上询查着力来自不同询查，不可进行凯旋比较。

结语

在SEA中，EOS并非单纯的炎症浸润细胞，而是驱动病感性黏液难得的枢纽因素，通过EETosis开释EETs、CLCs及多种颗粒卵白，从物理结构和生化特色重塑黏液特色，同期放大气说念炎症，造成慢性病理轮回。以抗IL-5Rα/IL-5单抗为代表的生物制剂，通过源泉调控EOS数目与功能，减少黏液难得关联病理居品的生成，为缓慢气说念黏液栓包袱、改善肺功能提供了循证因循，也为SEA的精确调治拓展了新的地方。

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